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„Superzellen“ – Die Medizin von Morgen?

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INTERVIEW von Herrn Deniz Kaya, Gesundheitspolitischer Sprecher und Mitglied des Senats des Bundesverbandes für Wirtschaftsförderung- und Außenwirtschaft (BWA) mit Herrn Prof. Dr. Thomas Skutella, Stammzellexperte und Lehrstuhlinhaber für Neuroanatomie und Zellbiologie am Institut für Anatomie der Ruprecht Karls Universität in Heidelberg, einer der renommiertesten Universitäten Deutschlands.

Prof. Dr. Skutalla Superzellen

Wo steht die Medizin von heute? Wo liegen die Grenzen? Ein Stammzellenexperte klärt auf.

 

Sehr geehrter Herr Prof. Skutella, unser heutiges Thema sind Stammzellen und ihr Stellenwert in der Medizin heute, vielleicht sogar die Medizin der Zukunft? Immer wieder lesen wir von fantastischen Durchbrüchen in der Medizin dank neuartiger Therapiemöglichkeiten mit Stammzellen, aber auch von Schwierigkeiten und Grenzen bei dieser Therapie.

Herr Professor Skutella, können Sie uns kurz sagen, woran Sie in Ihrer Abteilung aktuell forschen und wie Sie das Potential von Stammzellen aktuell und in der Zukunft sehen. Was können diese
„Superzellen“ eigentlich?

Prof. Dr. Skutella:
Zusammen mit meinem Team und unseren Kooperationspartnern arbeite ich aktuell an
aktuellen wichtigen Fragestellungen der regenerativen Medizin und
Stammzellforschung. Schwerpunkte liegen dabei in der Entwicklung und Regeneration von
Nervenzellen des Gehirns, des Rückenmarks und des verletzten Sehnengewebes, sowie in der künstlichen Bildung von roten Blutkörperchen und in der Beschäftigung mit Keimzellen.
Wir arbeiten mit den neuesten Methoden der Zellprogrammierung und gerichteten Differenzierung und versuchen über biologische „Transporthüllen“ wichtige Botenstoffe in Zellen und Gewebe zu transportieren, um diese zur Regeneration anzuregen.

Also eine große Bandbreite die Sie im Bereich der Stammzellforschung, abdecken. Darf ich noch etwas genauer nachfragen… Sie hatten ja einen wissenschaftlichen Durchbruch mit einer viel diskutierten Arbeit zu Stammzellgenerierung aus Hodengewebe. Können Sie uns hierzu noch etwas mehr erzählen. Wie kamen Sie darauf?

Prof. Dr. Skutella:
Als Direktor des Zentrums für Regenerative Medizin in Tübingen habe ich mich bis 2010
aufgrund ethischer Aspekte und gesetzlicher Beschränkungen bei der Arbeit mit
embryonalen Stammzellen in Deutschland, zunehmend mit sog. adulten Stammzellen, also mit Stammzellen nicht embryonalen Ursprungs beschäftigt. Gemeinsam mit Klinikern und anderen Arbeitsgruppen, national und international habe ich versucht neue Methoden zu entwickeln, um adulte Stammzellen gezielt zur Behandlung von Krankheiten einzusetzen. In Kooperation mit der Klinik für Urologie kam es damals auch zur Erforschung des regenerativen Potenzials von Stammzellen aus dem Hoden von erwachsenen Patienten. Wir konnten relativ schnell erkennen, dass diese Keimbahnstammzellen aus dem menschlichen Hoden unter bestimmten Kultivierungsbedingungen nicht mehr nur Spermien produzieren, sondern sich in Knorpel, Knochen, Muskel, in insulin-produzierende Zellen und Nervenzellen umwandeln können. Diese Beobachtungen lassen sich jederzeit reproduzieren. Damit war eine mögliche adulte Alternative zu den ethisch umstrittenen embryonalen Stammzellen gefunden – das war eine kleine Sensation. Wir haben die Zellen im Anschluss detailliert charakterisiert und zur Publikation eingereicht.

Die Arbeit wurde 2008 bei „Nature“ publiziert. Durch diese Publikation wurde mehr öffentliche Aufmerksamkeit auf meine Veröffentlichungen gelenkt. Bei der Nature Veröffentlichung haben wir mit sehr speziellen Zellen aus der Keimbahn des Menschen gearbeitet und wie meistens bei dieser Art Zellmaterial, lag keine Genehmigung der Gewebespender vor, die Zellen an Forscherkollegen herauszugeben. Durch die kompetitive Atmosphäre in der Spitzenforschung wurde dabei dann auch
sehr schnell in der Presse von „Fehlverhalten“, „möglichem Betrug“ und „Datenverfälschung“ geredet und leider ohne, dass vorher ein wissenschaftlicher Diskurs unter Kollegen geführt wurde.

Das war sicher nicht einfach für Sie öffentlich so angegriffen zu werden?

Prof. Dr. Skutella:
Ja, da haben Sie recht! So etwas hatte ich bis dato noch nicht erlebt. Daher würde ich das
gerne noch einmal Punkt für Punkt klarstellen:
Zunächst darf nicht außer Acht gelassen werden, dass wir nicht die einzige Forschungsabteilung waren, die mit menschlichen Keimzellen gearbeitet hat. Parallel zu unserer Arbeit, sind mehrere Arbeiten von anderen internationalen Arbeitsgruppen zu diesem Thema publiziert worden. Hauptkritikpunkt war, dass ich meine Zellen nicht an Dritte herausgeben würde und es wurde später behauptet, es wären keine Stammzellen, die wir aus den Keimbahnzellen generieren würden, sondern einfache Bindegewebszellen.
Es wurden dann also, auch auf mein Drängen hin mit dem Wunsch die Zweifel der Kollegen
auszuräumen, eine unabhängige Kommission in Tübingen einberufen, um die Daten auf ihre Echtheit hin zu überprüfen.

Ergebnis der Kommission für wissenschaftliches Fehlverhalten, Tübingen: Die Tübinger Kommission gelangte mit dem Einstellungsbeschluss des Verfahrens vom 21.11.2011 zu dem Ergebnis, dass kein evidentes Fehlverhalten in der Wissenschaft im Sinne des § 14 VerfO liegt.“ Es wurde lediglich von mir versäumt, bei der Veröffentlichung der Publikation, die Bearbeitungen in den Abbildungen in der Legende zu bezeichnen und die vorliegenden Originalabbildungen in den supplementären Teil mit einzufügen.

Die Vorwürfe der Datenfälschung oder Fabrikation von Daten wie in der Presse zu lesen war, konnten vollständig ausgeräumt werden.

Damit war dann aber trotzdem noch nicht alles geklärt….

Prof. Dr. Skutella:
Richtig, ich wurde vom damaligen Heidelberger Dekan der medizinischen Fakultät im Anschluss an die Tübinger Entscheidung und sicherlich auch aufgrund der ganzen medialen Aufmerksamkeit, vorübergehend auf eine Minimalausstattung in meinem Lehrstuhl zurückgesetzt.
Begründung war, dass die Übertragung der laufenden Zellkulturexperimente insbesondere zu den humanen Keimstammzellen nicht gewährleistet wären. Unter anderem durch die nun plötzlich erheblich begrenzten Mittel die mir für Forschung zur Verfügung standen und auch durch den Umstand, dass auch mein Wechsel von der Universität Tübingen nach Heidelberg genau in diesen Zeitraum fiel und nicht alle Mitarbeiter aus meinem eingearbeiteten Team den Wechsel mitmachten, war die Weiterführung der Experimente aus Nature 2008 erheblich erschwert. Wichtige Zelllinien sind bei dem Wechsel untergegangen. Die Zelllinie über die ich in Nature publiziert hatte, konnte ich nicht herausgeben, da diese Zellen aus ethischen Gründen auf Wunsch der Spender nach drei Jahren vernichtet werden müssen und nicht ohne expliziertes Einverständnis (welches hier nicht vorlag) an Dritte herausgegeben werden durften – die Persönlichkeitsrechte des Einzelnen haben Vorrang vor der Wissenschaft; und das ist auch richtig so. Ich war also in einer Pattsituation. Aufgrund dieser Probleme, aber auch weil ich der in aller Öffentlichkeit, zum Teil auch sehr unwissenschaftlich geführten Diskussion ein Ende bereiten wollte und um weiteren Schaden von der Stammzellwissenschaft als solcher durch negative Presse abzuwenden,
habe ich mich dann schlussendlich in Absprache mit Nature dazu entschieden, die Arbeit
zurückzunehmen.
Link: https://www.nature.com/articles/nature13661

Herr Prof Skutella, berichten Sie uns doch noch, wie die Situation nun fast 5 Jahre später aussieht. Sie waren ja in der Zwischenzeit nicht untätig. Sind es denn nun „Bindegewebszellen, die Sie hergestellt haben oder tatsächlich Stammzellen-pluripotente noch dazu?

Prof. Dr. Skutella:
Nachdem ich Rechtsmittel zur Einhaltung der Berufungsvereinbarungen seitens der Universität Heidelberg eingelegt hatte und mir vom Verwaltungsgericht Karlsruhe Recht gegeben wurde (9 S 451/14), kam es darauf zu einem gerichtlichen Vergleich. Daraufhin führten und führen wir die wissenschaftliche Arbeit nun weiter mit der Unterstützung der Universität durch. In neueren Experimenten zu menschlichen Spermatogenen konnte von uns gezeigt werden, wie aus einer Hodenbiopsie aus Patientengewebe Langzeitkulturen von Spermatogenen angelegt werden können. Die von uns durchgeführten Charakterisierungen haben gezeigt, dass aus Hodengewebe Spermatogenen hergestellt werden und diese sich in ihrem molekularen Fingerabdruck von somatischen Zellen (z.B. Fibroblasten) unterscheiden. Diese Zellen stellen eine unabdingbare Voraussetzung für die in einem weiteren Schritt durchzuführende spontane Umwandlung zu humanen adulterous Keimstammzellkulturen dar.
Differential gene expression profiling of enriched human spermatogonia after short- and longterm culture. Conrad S, Azizi H, Hatami M, Kubista M, Bonin M, Hennenlotter J, Renninger M, Skutella T. Biomed Res Int. 2014;2014:138350. doi: 10.1155/2014/138350. Epub 2014 Mar 12. PMID: 24738045

In einer weiteren Arbeit konnten wir mit modernen molekularen Untersuchungsmethoden
zeigen, dass humane adulte Keimstammzellkulturen Gemeinsamkeiten mit humanen
embryonalen Stammzellen besitzen und eindeutig beweisen, dass es keine Fibroblasten
sind.

Expression of Genes Related to Germ Cell Lineage and Pluripotency in Single Cells and Colonies of Human Adult Germ Stem Cells. Conrad S, Azizi H, Hatami M, Kubista M, Bonin M, Hennenlotter J, Sievert KD, Skutella T. Stem Cells Int. 2016;2016:8582526. doi: 10.1155/2016/8582526. Epub 2015 Nov 8. PMID: 26649052

Abschließend möchte ich sagen, dass ich froh bin, dass wir uns mit der medizinischen Fakultät der Universität Heidelberg einigen konnten und dass sie mich in den darauffolgenden Jahren in meiner Arbeit unterstützt hat.

Was ist jetzt zu tun?

Prof. Dr. Skutella:
Auch aus adulten Mäusen ist es nicht so einfach möglich pluripotente Zellen zu erzeugen.
In einer weiteren Arbeit mussten wir feststellen, dass die pluripotenten Keimstammzellen nicht von erwachsenen Mäusen, sondern nur von Kinder- und jugendlichen Mäusen hergestellt werden können. Die Übertragung der Forschungsergebnisse von Kinder- und jugendlichen Mäusen sind auf die Keimzellen mit unseren erwachsenen Patienten nicht übertragbar. Bei menschlichen Hoden können wir beobachten, dass die Zellen von jüngeren Patienten deutlich besser kultivierbar sind, sofern keine Hormon- oder Zytostatika Behandlung vorher durchgeführt wurde, Das Alter des Spenders hat also einen Einfluss auf die pluripotente Umwandlung von spermatogonalen Stammzellen bei der Maus. Nach sechsjährigen Experimenten zur Erzeugung von ESC-ähnlichen Zellen aus adulten Maus-spermatogonalen Stammzellen, kommen wir zu dem Schluss, dass die Ableitung pluripotenter Zellen aus Maus-SSCs altersabhängig ist.

Derivation of Pluripotent Cells from Mouse SSCs Seems to Be Age Dependent.Azizi H, Conrad S, Hinz U, Asgari B, Nanus D, Peterziel H, Hajizadeh Moghaddam A, Baharvand H, Skutella T. Stem Cells Int. 2016;2016:8216312. doi: 10.1155/2016/8216312. Epub 2015 Nov 9. PMID: 26664410

Um diese Fallstricke weiter zu klären, sollten humane Hodenstammzellen aus der Kindheit, Jugend und dem Erwachsenenalter vergleichend untersucht werden.
Die Kultivierungsbedingungen von humane Spermatogenen, insbesondere wenn eine sehr
starke Vermehrung der Zellen erreicht werden soll, müssen verbessert werden. Forscher
sollten damit beginnen, die zelluläre Nische in denen sich die Zellen zeitlebens im
Hodengewebe vermehren mit modernen Techniken, die spezifischer sind, um die Expression
von Faktoren wie Einzelzellsequenzierung zu identifizieren, genauer zu analysieren. Hier
stellt sich die Frage: Gibt es modernere Kulturmedien, die eine bessere Vermehrung von
Keimstammzellen und eine Erhöhung ihrer Anzahl während einer Langzeitvermehrung ermöglichen? Zudem wäre es aus wissenschaftlichen Gründen sinnvoll das Transplantationsgesetz dahingehend zu ändern, dass die Herausgabe von Keimbahngewebe an Dritte zukünftig per se erlaubt ist- dies würde den Datenaustausch von Wissenschaftlern maßgeblich erleichtern.

Ausgerüstet mit dem Wissen um die spezifischen Probleme dieser Zellen und mit den neuen Technologien, die im letzten Jahrzehnt entwickelt wurden, lohnt es sich weiter an diesem Thema zu arbeiten.

Vielen Dank für diese Ausführungen! Das heißt, wir können also evtl. bald körpereigene
Reservezellen nutzen, um bestimmte Erkrankungen an uns zu heilen?

Prof. Dr. Skutella:
Ja, das wird möglich sein.

Was wären denn Erkrankungen oder Anwendungsbereiche für diese „Superzellen“?

Prof. Dr. Skutella:
Stammzellen in einem wahren pluripotenten Zustand können prinzipiell in alle Zellen des Körpers differenziert werden und von sich aus in Kultur eigene kleine Organe sogenannte Organoide erzeugen. Sie sind in vielen Bereichen der regenerativen Medizin einsetzbar. Da durch die Zellreprogrammierung auch eine Verjüngung der Zellen erreicht werden kann, ist es durchaus vorstellbar, dass reprogrammierte und im Anschluss wieder an differenzierte Zellen oder ihre Sekretome in der Altersmedizin als autologer Jungbrunnen eingesetzt werden können.

 

Bildquelle: depositphotos.com/SergeyNivens, Grafik 1: PR

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